利福霉素类药物概述

• 定义：天然产物利福霉素的半合成衍生物，用于治疗分枝杆菌感染
• 常见药物
  • 利福平：广谱杀菌药，对结核分枝杆菌活性高，为结核病标准治疗基础药物之一，有注射和口服剂型
  • 利福喷丁：被中美药监局批准用于活动性结核病治疗，体外活性是利福平的2 - 10倍，只有口服剂型，不良反应较利福平轻微
  • 利福布汀：体外抗结核分枝杆菌活性比利福平强，只有口服剂型，被中美药监局批准用于相关疾病治疗和预防，不良反应包括皮疹、胃肠道反应等

利福霉素类药物的相互作用机制

• 与酶系统相互作用：是与许多药物代谢有关的酶系统的诱导剂，多数药物相互作用由诱导肝脏CYP引起，利福平对CYP3A4代谢的口服药物药代动力学影响最明显
• 诱导剂分类：利福平是强诱导剂，利福喷丁是中诱导剂，利福布汀是弱诱导剂，需结合药代动力学数据判断
• 诱导作用时间：利福平、利福喷丁约7天达到完全诱导，停用约2周酶活性和受影响药物作用恢复到基线水平，利福布汀相关研究暂无

结核病共病治疗中利福霉素类药物临床应用的指导原则

• 全面评估：评估共病状态，了解用药清单，参考药物相互作用表判断风险
• 药物选择：根据诱导效应和共病治疗情况，考虑用利福喷丁、利福布汀替代利福平或避免使用，利福平不可替代时进行多学科讨论
• 方案制定：制定个体化方案，调整药物剂量、频率、时间等，监测治疗反应和不良事件，有条件可进行治疗药物监测
• 停药监测：利福平停用后，加强对原发疾病监测，及时调整受影响药物

常见结核病共病治疗药物的相互作用证据及调整建议

结核病与糖尿病共病

• 二甲双胍：利福平增加其降糖作用，合用可能增加低血糖风险，需考虑减少剂量，与利福喷丁、利福布汀相互作用暂无研究
• DPP - 4抑制剂
  • 沙格列汀：利福平诱导其代谢途径CYP3A4/5和P - GP，使其AUC降低，间隔24h给药DPP4活性抑制作用不受影响
  • 利格列汀：与利福平合用AUC减少约40%
  • 维格列汀：不太可能与酶诱导剂发生相互作用，但缺乏大规模临床研究证实
• SGLT2抑制剂
  • 卡格列净：利福平诱导其代谢，减少暴露，减弱疗效，合用AUC降低51%，药品说明书推荐增加剂量
  • 达格列净：与利福平合用AUC平均下降22％、Cmax平均下降7%，不建议调整剂量，与利福喷丁、利福布汀相互作用暂无研究
• 促胰岛素分泌药物
  • 磺酰脲类
    • 格列齐特：与利福平合用平均AUC减少70%，患者血糖明显升高
    • 格列美脲：与利福平合用平均AUC减少34%，可能导致血糖升高，需根据血糖水平考虑增加剂量
  • 非磺酰脲类
    • 那格列奈：与利福平合用平均AUC减少24%，临床意义尚不明确
    • 瑞格列奈：与利福平合用AUC降低57%，合用时间增加中位AUC进一步下降，药品说明书推荐增加给药剂量和血糖监测频率
• 胰岛素增敏药物
  • 吡格列酮：与利福平合用AUC降低54%，与利福喷丁、利福布汀等CYP2C8诱导剂合用，应根据临床应答考虑增加剂量，最大不超45mg
  • 罗格列酮：与利福平合用AUC显著降低，平均消除半衰期缩短，Cmax下降
• 葡萄糖激酶激活剂：多格列艾汀，经CYP3A4代谢，利福平可使AUC减少51％以上
• 新型胰高血糖素样肽1受体激动剂：利拉鲁肽、司美格鲁肽，与CYP酶无关，合用时关注胃肠道不良反应
• 推荐意见
  • 利福平是多种降糖药中效诱导剂，避免合用，可选利福喷丁或利福布汀替代
  • 不能替换利福平时，选胰岛素等影响小或无相互作用证据的药物

结核病与心血管疾病共病

降血压药物

• 药物种类
  • 醛固酮受体拮抗剂：螺内酯，经CYP3A4代谢，相互作用影响未见报道
  • 二氢吡啶类钙通道阻滞剂：氨氯地平等，经CYP3A4代谢，利福平可致血药浓度下降
  • 血管紧张素受体拮抗剂：氯沙坦等，相互作用较小
  • β受体阻滞剂：美托洛尔等，利福平可使血药浓度下降
  • 其他药物：血管紧张素转换酶抑制剂等，相互作用较小或不明确
• 推荐意见
  • 利福平是二氢吡啶类中强效诱导剂，选利福喷丁或利福布汀替代
  • 不能替换利福平时，选厄贝沙坦等影响小或无相互作用证据的药物

抗心律失常药物

• 药物种类
  • 胺碘酮：经CYP3A4代谢，与利福平合用浓度下降
  • 索他洛尔：几乎不代谢，无临床意义相互作用
  • 维拉帕米：经CYP3A4代谢，与利福平合用浓度降低
  • 普罗帕酮：经CYP2D6代谢，口服生物利用度下降
• 推荐意见
  • 利福平是口服胺碘酮等中强诱导剂，避免合用，选利福喷丁或利福布汀替代，心电监测
  • 不能替换利福平时，选静脉剂型或索他洛尔等影响小或无相互作用证据的药物

血脂调节药物

• 药物种类
  • 阿托伐他汀：与利福平合用AUC平均下降80%
  • 瑞舒伐他汀：与利福霉素类合用未发现相互作用
• 推荐意见
  • 利福平是阿托伐他汀强诱导剂，避免合用，选利福喷丁或利福布汀替代
  • 不能替换利福平时，选瑞舒伐他汀等影响小或无相互作用证据的药物

抗血小板药物

• 药物种类
  • 阿司匹林：与利福霉素类相互作用未见报道
  • 氯吡格雷：与利福平合用活性代谢物浓度增加，出血风险增加
  • 替格瑞洛：与利福平合用暴露减少，抗血小板作用可能减弱
• 推荐意见
  • 利福平是氯吡格雷等强诱导剂，避免合用，选利福喷丁或利福布汀替代
  • 不能替换利福平时，选阿司匹林等影响小的药物

抗心力衰竭药物

• 药物种类
  • 伊伐布雷定：主要经CYP3A4代谢，可能与利福平有显著相互作用
  • 地高辛：利福平可减少其全身暴露
  • 维立西呱：与利福平合用AUC下降29%
• 相互作用
  • 伊伐布雷定与利福平
    • 利福平是中效诱导剂
    • 避免合用，选利福喷丁或利福布汀替代
• 推荐意见
  • 与利福霉素类药物合用时，根据不同药物特点谨慎使用并监测
  • 病情不能替换利福平
    • 选维立西呱、地高辛等影响小或无相互作用药物

抗凝药物与利福霉素类药物相互作用

• 代表药物
  • 华法林、利伐沙班、艾多沙班、达比加群酯
• 相互作用
  • 华法林：利福平使其血药浓度和AUC降低，抗凝减弱
  • 利伐沙班：与利福平合用AUC降低49%
  • 艾多沙班：与利福平合用AUC减少，活性代谢物AUC增加
  • 达比加群酯：利福平使其AUC和Cmax降低
• 推荐意见
  • 避免达比加群酯、利伐沙班、艾多沙班与利福平合用
  • 病情需用利福平，评估华法林安全性，监测INR调整剂量
  • 有条件监测利伐沙班、艾多沙班血药浓度，酌情增加剂量

器官移植受者用药与利福霉素类药物相互作用

• 常用免疫抑制剂
  • 糖皮质激素、环孢素、他克莫司等
• 相互作用
  • 糖皮质激素：与利福平合用需增加剂量
  • 钙调磷酸酶抑制剂和mTORi：利福霉素类使其浓度降低，增加排斥反应风险
  • 吗替麦考酚酯、麦考酚钠：与利福平合用，MPA的AUC下降
• 推荐意见
  • 避免环孢素等与利福平合用，选利福喷丁或利福布汀替代，加强血药浓度监测

结核病与风湿免疫性疾病共病用药与利福霉素类药物相互作用

• 常用药物
  • 甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等
• 相互作用
  • 甲氨蝶呤：与利福平合用暴露量增加
  • 柳氮磺吡啶：与利福平合用血药浓度下降
  • 来氟米特：与利福平合用活性代谢物血药浓度升高
  • 羟氯喹：与利福平合用疗效可能下降
  • 环磷酰胺：与利福平合用增加毒性代谢产物浓度
  • 塞来昔布：与利福平合用AUC降低
  • 托法替布：与利福平合用疗效降低
  • 巴瑞替尼：利福平对其无临床意义暴露量变化
  • 乌帕替尼：与利福平合用AUC和Cmax降低
• 推荐意见
  • 避免塞来昔布等与利福平联用，选利福喷丁或利福布汀替代
  • 病情不能替换利福平，选巴瑞替尼等影响小的药物

结核病合并真菌感染用药与利福霉素类药物相互作用

• 抗真菌治疗药物
  • 三唑类、棘白菌素类、两性霉素B
• 相互作用
  • 氟康唑：与利福平合用暴露量减少，与利福布汀合用利福布汀AUC升高
  • 伊曲康唑：与利福平合用体内水平降低
  • 伏立康唑：与利福平合用AUC降低，与利福布汀合用相互影响
  • 泊沙康唑：与利福平合用血药浓度下降，与利福布汀合用相互影响
  • 艾沙康唑：与利福平合用AUC下降
  • 卡泊芬净：与利福平合用机制不明
  • 两性霉素B：与利福霉素类相互作用未见报道
• 推荐意见
  • 避免伊曲康唑等与利福霉素类合用，选利福布汀需监测
  • 病情不能替换利福平，选氟康唑等影响小的药物

结核病与恶性肿瘤共病用药与利福霉素类药物相互作用

• 恶性肿瘤治疗药物
  • 小分子激酶抑制剂、传统化疗药物、内分泌治疗药物、免疫治疗药物
• 相互作用
  • 小分子激酶抑制剂：多数通过CYP3A4代谢，与利福平合用暴露降低
  • 奥希替尼：与利福平合用AUC下降
  • 伏美替尼：与利福平合用暴露水平下降
  • 吉非替尼与利福平合用AUC下降83%
  • 厄洛替尼与利福平合用AUC下降67%
  • 克唑替尼与利福平合用AUC降低82%
  • 伊马替尼与利福平合用 $C_{\mathrm {max}}$ 下降54%，AUC下降74%
  • 尼洛替尼在利福平诱导下AUC降低80%
  • 瑞戈非尼在利福平诱导下AUC下降50%
  • 阿帕替尼与利福平合用AUC降低83%
  • 他莫昔芬与利福平合用AUC降低86%
  • 托瑞米芬与利福平合用AUC降低87%
  • 紫杉醇与利福平有潜在相互作用，血药浓度可能下降
  • 多西他赛与利福平有潜在相互作用，血药浓度可能下降
  • 多纳非尼预计与利福平相互作用较小
  • 仑伐替尼预计仅受利福平轻微影响
  • 培美曲塞预计受利福平影响较小
  • 铂类预计受利福平影响较小
  • 吉西他滨主要经非CYP酶代谢，未研究
  • 氟尿嘧啶与利福霉素类相互作用未见报道
  • 免疫检查点抑制剂与利福霉素类直接相互作用风险低
• 推荐意见
  • 避免合用：使用奥希替尼、伏美替尼、吉非替尼等药物患者，尽量避免用利福霉素类，必要时选利福喷丁或利福布汀并监测血药浓度
  • 选择影响小药物：病情需用利福平，选阿法替尼、阿来替尼等影响小或无相互作用证据药物
• 具体药物评级与合用推荐
  • 奥希替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用或增剂量
  • 伏美替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用或增剂量
  • 吉非替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用或增剂量
  • 厄洛替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用或增剂量
  • 克唑替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用
  • 伊马替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用
  • 尼洛替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用
  • 瑞戈非尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用
  • 阿帕替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用
  • 多纳非尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 仑伐替尼：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 培美曲塞：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 铂类：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 紫杉醇：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用，关注疗效
  • 多西他赛：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用，关注疗效
  • 吉西他滨：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 氟尿嘧啶：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 他莫昔芬：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用
  • 托瑞米芬：与利福平、利福喷丁、利福布汀避免合用
  • 伊立替康：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用

结核病与精神疾病共病药物相互作用

• 相互作用情况
  • 度洛西汀、艾司西酞普兰与利福平、利福喷丁、利福布汀未见相互作用报道
  • 氟西汀与利福平可能有潜在相互作用，未研究
  • 艾司唑仑与利福平可能有潜在相互作用，血药浓度可能降低
  • 阿普唑仑与利福平合用血药浓度降低约79%
  • 奥沙西泮与利福平合用消除增加，血药浓度降低
  • 佐匹克隆与利福平合用AUC下降约82%，催眠作用降低
  • 唑吡坦与利福平合用AUC减少73%，镇静催眠效果降低
  • 氟哌噻吨美利曲辛与利福平、利福喷丁、利福布汀未见相互作用报道
  • 丁螺环酮与利福平合用AUC下降约90%，抗焦虑作用降低
  • 利培酮与利福平合用AUC减少72%
• 推荐意见
  • 避免合用：阿普唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、利培酮、丁螺环酮避免与利福平合用，与利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 选影响小药物：病情需用利福平，选氟西汀、苯二氮草类、氟哌噻吨美利曲辛等影响小或无相互作用证据药物
• 具体药物评级与合用推荐
  • 度洛西汀：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 艾司西酞普兰：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 氟哌噻吨美利曲辛：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用
  • 艾司唑仑：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应
  • 阿普唑仑：避免与利福平合用，与利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应
  • 奥沙西泮：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应
  • 氟西汀：与利福平、利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应
  • 佐匹克隆：避免与利福平合用，与利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应
  • 丁螺环酮：避免与利福平合用，与利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应
  • 唑吡坦：避免与利福平合用，与利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应
  • 利培酮：避免与利福平合用，与利福喷丁、利福布汀谨慎合用，监测反应

结核病与HIV感染共病药物相互作用

• 相互作用情况
  • 多替拉韦
    • 与利福平联用AUC变化因剂量而异
    • 与利福喷丁不同给药方式影响不同
    • 与利福布汀联用AUC下降5%
  • 拉替拉韦
    • 与利福平合用AUC变化因剂量而异
    • 与利福布汀可合用
    • 与利福喷丁600mg(1次／d）合用AUC无明显变化
  • 比克替拉韦
    • 与利福平合用AUC下降75%
    • 与利福布汀合用AUC下降38%
    • 不推荐与利福喷丁合用
  • 拉米夫定：不太可能与利福霉素类有临床意义相互作用
  • 阿巴卡韦：利福平可轻微降低浓度，预计无临床意义
  • 多拉韦林
    • 禁止与利福平、利福喷丁合用
    • 与利福平合用AUC下降88%
    • 与利福布汀合用AUC降低50%
  • 利匹韦林
    • 禁止与利福平、利福喷丁合用
    • 与利福平合用AUC下降80%
    • 与利福布汀合用量不同AUC变化不同
  • 依非韦伦
    • 与利福平合用AUC减少26%
    • 与利福布汀合用对依非韦伦暴露无显著影响
    • 利福喷丁对依非韦伦表观清除率影响小
  • 达芦那韦／考比司他
    • 禁止与利福平合用
    • 不建议与利福喷丁合用
    • 与利福布汀合用时减利福布汀剂量
• 推荐意见
  • 多替拉韦、拉替拉韦：按说明书调整剂量，监测疗效
  • 比克替拉韦：避免与利福霉素类合用
  • 多拉韦林、利匹韦林：避免与利福平合用，与利福布汀合用调剂量，与利福喷丁监测疗效
  • 达芦那韦／考比司他：避免与利福平、利福喷丁合用，与利福布汀合用减剂量
  • 选药建议：病情需用利福平，首选拉米夫定等，次选多替拉韦等
• 抗HIV病毒药物与利福霉素类药物相互作用
  • 多替拉韦
    • 与利福平：剂量增为2次／d
    • 与利福喷丁：1次／d增加剂量；1次／周无需调整；2次／周加强监测
    • 与利福布汀：无需调整剂量
  • 拉替拉韦
    • 与利福平：剂量增为2次／d
    • 与利福喷丁、利福布汀：无需调整剂量
  • 比克替拉韦
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：避免合用
  • 拉米夫定
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：谨慎合用
  • 阿巴卡韦
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：谨慎合用
  • 多拉韦林
    • 与利福平、利福喷丁：避免合用
    • 与利福布汀：给药增加到2次／d
  • 利匹韦林
    • 与利福平、利福喷丁：避免合用
    • 与利福布汀：给药量增到50mg(1次／d)
  • 依非韦伦
    • 与利福平：体质量50kg以上者增到800mg(1次／d)
    • 与利福布汀：利福布汀剂量增50%
    • 与利福喷丁：无需调整剂量
  • 达芦那韦／考比司他
    • 与利福平、利福喷丁：避免合用
    • 与利福布汀：利福布汀减到150mg(1次／2d)

结核病合并病毒性肝炎药物相互作用

• 相互作用情况
  • 替诺福韦二吡呋酯与利福平合用AUC降低12%，无临床意义
  • 丙酚替诺福韦与利福平合用AUC降低55%，活性代谢产物AUC降低36%，不推荐合用
  • 恩替卡韦不经CYP代谢，可与利福平、利福喷丁、利福布汀合用
• 抗肝炎病毒药物与利福霉素类药物相互作用
  • 替诺福韦二吡呋酯
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：可以合用
  • 丙酚替诺福韦
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：不推荐合用
  • 恩替卡韦
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：可以合用
  • 索磷布韦
    • 与利福平：避免合用
    • 与利福布汀：谨慎合用
  • 可洛派韦
    • 与利福平：避免合用
    • 与利福喷丁、利福布汀：谨慎合用
  • 拉维达韦
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：谨慎合用
  • 艾尔巴韦／格拉瑞韦
    • 与利福平：避免合用
    • 与利福喷丁、利福布汀：谨慎合用
  • 达诺瑞韦
    • 与利福平：避免合用
    • 与利福喷丁、利福布汀：谨慎合用
  • 依米他韦
    • 与利福平、利福喷丁、利福布汀：避免合用
• 抗丙型肝炎病毒药物
  • 代表药物：索磷布韦及复方制剂、可洛派韦、拉维达韦、达诺瑞韦、依米他韦等
  • 推荐意见
    • 利福平与部分药物：避免合用，与利福喷丁、利福布汀谨慎合用
    • 依米他韦与利福霉素类：避免合用
    • 病情需用利福平：选恩替卡韦等影响小的药物

结核病与甲状腺疾病共病

• 代表药物：左甲状腺素
• 推荐意见
  • 利福平与左甲状腺素：监测甲状腺功能
  • 调整方案：可换利福喷丁或利福布汀，谨慎进行

结核病与痛风共病

• 常用治疗药物：秋水仙碱、非布司他、苯溴马隆
• 推荐意见
  • 利福平与相关药物：监测血尿酸和痛风控制情况
  • 调整方案：可换利福喷丁或利福布汀，谨慎进行